喜讯 | 生命与健康科学学院杜洋教授联合国内多个大学在《Cell》发表封面文章
近日,香港中文大学(深圳)生命与健康科学学院、科比尔卡创新药物开发研究院杜洋教授,联合四川大学、山东大学、北京大学、西安交通大学团队,合作在《Cell》杂志发表了他们最新研究成果的封面文章 ——“Ligand recognition and allosteric regulation of DRD1-Gs signaling complexes”。
香港中文大学(深圳)生命与健康科学学院杜洋教授、四川大学华西医院邵振华教授、山东大学于晓教授、西安交通大学张磊教授和北京大学孙金鹏教授为共同通讯作者。香港中文大学(深圳)生命与健康科学学院竺立哲教授、香港中文大学在读博士生、科比尔卡创新药物开发研究院研究助理曹昇为论文共同作者。
该研究采用冷冻电镜技术首次解析了DRD1-Gs复合体分别结合儿茶酚类(Catechol like)激动剂(降血压药Fenoldopam、完全激动剂A77636和G蛋白偏向性激动剂SKF83959)、非儿茶酚类(Non-catechol like)激动剂PW0464及同时结合“快乐荷尔蒙”Dopamine和正向别构调节剂LY3154207的三维结构。
多巴胺(Dopamine)是一种能够给人带来愉悦感受的神经递质,在中枢神经系统疾病治疗中具有极为重要作用,被称为人体“快乐激素”。多巴胺通过多巴胺受体调节多种生理过程,如奖赏、成瘾、记忆、新陈代谢和激素分泌【1-3】。1976年,多巴胺受体被鉴定为响应内源性多巴胺的GPCR亚家族,研究表明多巴胺受体家族是治疗神经退行性等疾病的直接靶标。多巴胺受体有5个成员,分为两类:D1类受体和D2类受体两个亚家族,其中D1类受体(DRD1和DRD5)通过激活Gs/Golf和刺激环磷酸腺苷(CAMP)的产生,调节中枢神经系统奖赏、运动和认知,并在外周组织中发挥有益的作用,包括抑制炎症反应和维持心血管和肾脏的动态平衡【1,4】。相比之下,D2类受体(DRD2、DRD3和DRD4)与Gi/Go偶联,抑制cAMP积累并调节不同的生理效应【3,5】。五种多巴胺受体亚型具有很高的序列同源性、识别相同的内源性配体,针对这五种亚型的药物开发已取得重要进展,但是,多巴胺受体亚型之间对激动剂识别、配体选择性、受体激活和G蛋白选择性的机制仍不清楚。目前为止,D2类受体识别拮抗剂配体的分子机制【6-8】,选择性激动剂Bromocriptine激活DRD2-Gi信号转导复合物的分子机制相继被揭示【9】。然而,D1类亚家族识别配体的结构基础仍然缺乏,高选择性激动剂药物是治疗帕金森病以及肾损伤高血压的临床需求【10-12】。D1类多巴胺受体的结构基础将为选择性激动剂开发提供理论依据。
本研究对多巴胺受体的配体识别、激活机理以及信号转导选择等都具有广泛的影响,列举如下:1. 揭示了DRD1的正位结合口袋(orthosteric binding pocket,OBP)识别内源性荷尔蒙多巴胺及儿茶酚类激动剂配体的机制;2. 阐明了DRD1的非儿茶酚类激动剂结合模式;3. 揭示了DRD1延伸结合口袋(extended binding pocket ,EBP)的特征;4. 提出了DRD1对G蛋白偶联和选择性的关键残基;5. 发现了DRD1的正向别构调节(positive allosteric modulator,PAM)位点。特别值得一提的是,LY3154207是由礼来公司于2019年首次报道,目前仍处于临床二期研究,用于治疗痴呆症(Lewy body dementia)。在药理学上,该药物表现出显著的正向别构效应,能显著增强DRD1对内源性激动剂多巴胺的结合能力和信号转导效应。结构显示LY3154207结合在第二个胞内环(ICL2)、TM3和TM4形成的膜包埋结合位点,PAM结合口袋主要由疏水残基组成,通过信号转导药理学实验和分子动力学模拟对该位点进行了验证,为别构小分子药物的设计提供了理论基础。
综上所述,该团队利用单颗粒冷冻电镜技术解析了多巴胺受体DRD1与G蛋白的复合物结构,从而在原子层面上详细阐释了DRD1的配体识别、别构调节及与G蛋白偶联的机制,该项研究将为高血压、帕金森综合症、肾损伤等疾病的药物开发和治疗带来新的曙光。
原文链接:
https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.01.028
参考文献:
1.Beaulieu, J.M., Gainetdinov, R.R., 2011. The physiology, signaling, and pharmacology of dopamine receptors. Pharmacol. Rev. 63, 182–217
2. Kebabian, J.W., Calne, D.B., 1979. Multiple receptors for dopamine. Nature 277, 93–96.
3. Missale, C., Nash, S.R., Robinson, S.W., Jaber, M., Caron, M.G., 1998. Dopamine receptors: from structure to function. Physiol. Rev. 78, 189–225.
4. Yan, Y., Jiang, W., Liu, L., Wang, X., Ding, C., Tian, Z., Zhou, R., 2015. Dopamine controls systemic inflammation through inhibition of NLRP3 inflammasome. Cell 160,62–73.
5. Spano, P.F., Govoni, S., Trabucchi, M., 1978. Studies on the pharmacological properties of dopamine receptors in various areas of the central nervous system. Adv. Biochem. Psychopharmacol. 19, 155–165.
6. Chien, E.Y., Liu, W., Zhao, Q., Katritch, V., Han, G.W., Hanson, M.A., Shi, L., Newman, A.H., Javitch, J.A., Cherezov, V., Stevens, R.C., 2010. Structure of the human dopamine D3 receptor in complex with a D2/D3 selective antagonist. Science 330, 1091–1095.
7. Wang, S., Wacker, D., Levit, A., Che, T., Betz, R.M., McCorvy, J.D., Venkatakrishnan, A.J., Huang, X.P., Dror, R.O., Shoichet, B.K., Roth, B.L., 2017. D4 dopamine receptor high-resolution structures enable the discovery of selective agonists. Science 358, 381–386.
8. Wang, S., Che, T., Levit, A., Shoichet, B.K., Wacker, D., Roth, B.L., 2018a. Structure of the D2 dopamine receptor bound to the atypical antipsychotic drug risperidone. Nature 555, 269–273.
9. Yin, J., Chen, K.M., Clark, M.J., Hijazi, M., Kumari, P., Bai, X.C., Sunahara, R.K., Barth, P., Rosenbaum, D.M., 2020. Structure of a D2 dopamine receptor-G-protein complex in a lipid membrane. Nature 584, 125–129.
10. Gurrell, R., Duvvuri, S., Sun, P., DeMartinis, N., 2018. A Phase I Study of the Safety, Tolerability, Pharmacokinetics, and Pharmacodynamics of the Novel Dopamine D1 Receptor Partial Agonist, PF-06669571, in Subjects with Idiopathic Parkinson’s Disease. Clin. Drug Investig. 38, 509–517.
11. Nichols, A.J., Ruffolo, R.R., Jr., Brooks, D.P., 1990. The pharmacology of fenoldopam. Am. J. Hypertens. 3, 116S–119S.
12. Noce, A., Marrone, G., Rovella, V., Busca, A., Gola, C., Ferrannini, M., Di Daniele, N., 2019. Fenoldopam Mesylate: A Narrative Review of Its Use in Acute Kidney Injury. Curr. Pharm. Biotechnol. 20, 366–375.
个人简介
杜洋教授现任香港中文大学(深圳)生命与健康科学学院助理教授、博士生导师,科比尔卡创新药物开发研究院责任研究员。2011年于中国科学技术大学取得博士学位,之后赴美国斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系,师从2012年诺贝尔化学奖得主布莱恩·科比尔卡(Brian Kobilka)教授,从事G蛋白偶联受体(GPCR)相关的博士后训练和研究科学家聘用工作。期间获授美国心脏协会(American Heart Association)全额博士后奖学金和斯坦福心血管研究所资助等。杜教授的主要研究方向是以β2肾上腺素受体(beta-2 adrenergic receptor)等重要药物靶点的G蛋白偶联受体(GPCR)为对象,研究其与下游信号分子复合物的结构、功能和分子药理特性。
杜教授迄今已发表约50篇高质量SCI论文(13篇第一或通讯作者论文,含共同),包括在《Cell》《Nature》《Nature Comm.》《Cell Research》《JACS》等国际顶级期刊等报道的一系列突出的科研成果,并受邀为《Science》《Nature Comm.》等多种国际顶尖科学杂志审稿。杜教授于2021年起受聘为教育部特聘专家,已入选国家级、广东省和深圳市等各级高层次人才项目。